Антитромбин lll 42 процента. Клинические проявления дефицита протеина С

Тромбофилические причины невынашивания беременности

Тромбофилия - это повышенная склонность организма человека к образованию тромбов. Может быть приобретенная и наследственная (врожденная). Проявление заболевания у носителей генетических тромбофилических мутаций в большой степени зависит от возраста, пола, факторов окружающей среды и других иных мутаций. Носители аллеля болезни могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания до появления внешних факторов.

К последним относятся : беременность, послеродовый период, иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли, прием гормональных препаратов с целью контрацепции или заместительной терапии.

Тромбофилические состояния в акушерстве являются одной из важных причин невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности. К тому же гипергомоцистеинемия и гомозиготное состояние по МТНFR являются факторами риска развития некоторых врожденных пороков развития (дефекты нервной трубки плода, расщелины губы и неба, некоторые виды врожденных пороков сердца, почек и др.).

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относят следующие формы генетически обусловленных тромбофилий:

• Дефицит антитромбина III
• Дефицит протеина С
• Дефицит протеина S
• Мутация фактора V (лейденовская мутация) G1691A (синонимы: Arg506Glu, R506Q)

Обследование для выявления редких причин тромбофилий необходимо в случаях, если были:

• в семейном анамнезе - тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;
• достоверные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет;
• рецидивирующие тромбозы у больной и ближайших родственников;
• тромбоэмболические осложнения при беременности и после родов при использовании гормональной контрацепции;
• повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойки плаценты;
• раннее начало преэклампсии,

Дефицит антитромбина III

Антитромбин III - естественный антикоагулянт, на долю которого приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125-150 мг/мл. Первичная структура антитромбина III состоит из 432 аминокислот. Он блокирует протромбиназу - инактивирует факторы ХПа, ХIа, Ха, IХа, VIIIа, калликреин и тромбин. В присутствии гепарина активность антитромбина III увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуется аутосомно-доминантно. Большинство носителей этой патологии гетерозиготы, гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений. В настоящее время описано до 80 мутаций гена, расположенного на длинном плече хромосомы 1. Встречаемость этой патологии сильно варьирует у разных этнических групп.

Эпидемиология
У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000-1:5000. По некоторым данным - 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита антитромбина III составляет 3-8%.

Наследственный дефицит антитромбина III может быть 2 типов :

1. I тип - снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;
2. II тип - снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:

• тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны для этой патологии);
• привычное невынашивание беременности;
• антенатальная гибель плода;
• тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов

Функциональную активность антитромбина III определяют по способности образца плазмы ингибировать известное количество тромбина или фактора Ха, добавленного к образцу в присутствии или отсутствие гепарина. При низкой активности антитромбина III основные тесты коагуляции не изменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные, агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При гепаринотерапии нет характерного адекватного увеличения АЧТВ.

Лечение
В норме уровень антитромбина составляет 85-110%. При беременности он несколько снижен и составляет 75-100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30% пациенток погибают от тромбозов.

Основу лечения дефицита антитромбина III составляют противотромботические средства. При наличии симптомов тромбофилии лечение проводить необходимо, и это не дискутируется. Для этих целей используют свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия). При низком уровне антитромбина III гепарин натрия не применяют, так как возможны гепаринорезистентность и гепарининдуцированные тромбозы.

При беременности препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины , дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности, когда растет коагуляционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.

Дефицит протеина С

Протеин С - естественный антикоагулянт, зависимый от витамина К гликопротеин, синтезируется в печени в неактивной форме. Активированный протеин С - сериновая протеаза, функция которой направлена на инактивацию факторов Vа и VIIIа, важный регулятор активности тромбина на поверхности эндотелия. Протеин С активируется при взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Эта связь ускоряет образование тромбина в форму активированного протеина С. Активность протеина С усиливается его кофактором - протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактивирует факторы Vа и VIIIа в присутствии протеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и кальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина.

В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается и составляет 70-150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде.

Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена. Ген протеина С расположен на хромосоме 2. Известно более 150 мутаций гена. Очень часто дефицит протеина С сочетается с мутацией фактора V. Дефицит протеина С встречают несколько чаще, чем дефицит антитромбина III, среди больных с тромбозами и тромбоэмболиями эту патологию отмечают примерно у 10% больных. Дефицит протеина С наследуется аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носителей равен 30-60% от нормы, гомозиготные практически не имеют протеина С и погибают внутриутробно или сразу после рождения.

Наследственный дефицит протеина С может быть 2 типов:

1. I тип - снижение количества протеина С;
2. II тип - снижение активности протеина С при его нормальном уровне

Клинические проявления дефицита протеина С:

• привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%);
• венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;
• некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);
• повышение риска тромбозов при применении оральных контрацептивов;
• практическое отсутствие артериальных тромбозов

Дефицит протеина S

Протеин S - неэнзиматический кофактор протеина С в инактивации факторов Vа и VIIIа, обладает своей независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.

Протеин S, так же, как и протеин С, зависим от витамина К и синтезируется в печени. В кровообращении он существует в 2 формах - свободного протеина S и связанного с С4-компонентом комплемента. В норме 60-70% протеина S связано с С4-компонентом комплемента - регулятором классического пути системы комплемента. Уровень связывания протеина S с С4-компонентом комплемента определяет содержание свободного протеина S. Только свободная форма протеина S служит кофактором активированного протеина С (АРС).

В норме уровень протеина S в плазме составляет 80-120%. При беременности уровень и свободного, и связанного протеина S снижен и составляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде. Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще гетерозиготны, носителей-гомозигот встречают редко. Обнаружено, что ген протеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время известно до 70 мутаций гена протеина S.

Наследственный дефицит протеина S может быть 2 типов:

1. I тип - снижение уровня свободного протеина S, связанного с С4-компонентом комплемента, в пределах нормы;
2. II тип - снижение уровня свободного и связанного протеина S

По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.

Лечение
Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином натрием. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.

Мутация фактора V (лейденовская мутация, резистентность к протеину С)

Мутация фактора V стала наиболее частой генетической причиной тромбофилии у европейского населения. Впервые она была выявлена и описана группой ученых, работавших в городе Лейден (Нидерланды). Отсюда она и получила свое название - «мутация Лейден».

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Напомним, что каждую аминокислоту кодирует три нуклеотида ДНК, называемые кодоном. Поэтому лейденская мутация может обозначаться как G1691A (гуанин на аденин); Arg506Gln (аргинин на глютамин) или R506Q (R - однобуквенное обозначение аргинина, Q - однобуквенное обозначение глютамина). Все три обозначения являются синонимами одной и той же мутации. При такой замене фактор V не расщепляется естественным антикоагулянтом протеином С в положении 506, как это происходит в норме, а становится устойчивым к его действию. Возникает резистентность V фактора к протеину С. В результате этой резистентности в крови повышается концентрация V фактора свертывающей системы, что приводит к тромбозам.

При мутации фактора V возникает пожизненный риск тромбозов, который почти в 8 раз выше, чем без мутации, а при гомозиготном носительстве - почти в 90 раз . Тромбозы чаще возникают в ответ на провоцирующие факторы, одним из которых служит беременность. По данным М. Кирferminc и соавт. (1999), 25-50% пациенток с отслойкой плаценты носят ген лейденовской мутации.

Диагностику лейденовской мутации фактора V чаще проводят путем определения АЧТВ без активированного протеина С и c ним. Резистентность к активированному протеину С устанавливается по способности плазмы больного противостоять пролонгированию АЧТВ, вызванному добавлением активированного протеина С. Чувствительность анализа составляет 85%, а специфичность – 90%. Точность исследования повышается при добавлении к тест-системе плазмы с дефицитом V фактора.

Исследование можно проводить не менее чем через 2-3 недели после завершения антикоагулянтной терапии, проводимой в связи с тромбозом. У пациенток с подобными акушерскими осложнениями АЧТВ может быть изменено в связи с наличием АФС. В этих случаях, а также при пограничных значениях АЧТВ, верификацию диагноза «мутация Лейден» проводят методом ПЦР (ДНК-исследование гена, кодирующего синтез V фактора свертывающей системы крови).

Лечение
До настоящего времени нет контролируемых, рандомизированных исследований эффективности лечения носителей этой мутации.

• Острые тромбозы при беременности - гепарин натрия в/в в дозе 10 000-15 000 ЕД каждые 8-12 ч под контролем АЧТВ, курс 5-10 дней с учетом тяжести состояния, затем переходят на низкомолекулярный гепарин - далтепарин натрия в дозе 5000-10 000 МЕ 2 раза в сутки, надропарин кальция в дозе 0,4-0,6 мл 2 раза в сутки; эноксапарин натрия в дозе 40-60 мг 2 раза в сутки.
• Осложненное тромбофилией течение беременности и тромбоэмболические осложнения в анамнезе - гепарин натрия в/в или низкомолекулярный гепарин в меньших дозах, чем при наличии тромбоэмболических осложнений
• При отсутствии тромбоэмболических осложнений, но при наличии мутации и тромбофилии - низкомолекулярный гепарин в профилактических дозах в течение всей беременности.
• После родов - гепарин натрия, затем варфарин в течение 2-3 мес после родов, так как это время наибольшего риска тромбоэмболии

Мутация гена протромбина G20210А

Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. Особенностью данной мутацией является то, что замена нуклеотида располагается в 3’-нетранслируемом участке. Это означает, что нуклеотидная последовательность измененного участка не участвует в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина. Поэтому никаких химических изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме.

Протромбин, или фактор II, под действием факторов X и Ха переходит в активную форму, которая активирует образование фибрина из фибриногена. Полагают, что эта мутация среди наследственных тромбофилии составляет 10-15%, но встречается примерно в 1-9% мутаций без тромбофилии. Среди пациенток с глубокими тромбозами мутацию протромбина обнаруживают у 6-7%.

Подобно другим наследственным тромбофилиям, для этой мутации характерны венозные тромбозы различной локализации, риск которых увеличивается в сотни раз при беременности. При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией. Для сочетания этих факторов характерны очень ранние тромбозы - в возрасте 20-25 лет - с увеличением тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов.

Диагностику мутации гена протромбина проводят методом ПЦР.

Ведение и лечение пациенток с дефектом протромбина такое же, как и пациенток с мутацией фактора V.

Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Гипергомоцистеинемия - мультифакторный процесс с вовлечением генетических и негенетических механизмов. Причины гипергомоцистеинемии могут быть наследственными и приобретенными. Наследственные факторы можно разделить на дефицит ферментов и дефицит транспорта.

Описано две разновидности гена MTHFR. Наиболее изученной является вариант, в котором нуклеотид цитозин © в позиции 677, заменен на тимидин (T). Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин © в позиции 1298. Наличие этой мутации не сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T.

Фермент МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) является донатором метильной группы для превращения гомоцистеина в метионин в присутствии кофакторов - пиридоксина (вит В6 ) и цианкобаламина (вит В12 ), и, как субстрата, фолиевой кислоты. В результате мутации генов активность фермента снижается, нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина и его содержание в плазме увеличивается.

Снижение в пище содержания пиридоксина, цианкобаламина и фолиевой кислоты вызывает гипергомоцистеинемию не только у гомозиготных носителей, но и у людей без мутации гена МТНFR.

Нормальное содержание гомоцистеина в плазме равно 5-16 мкмоль/л. Повышение уровня гомоцистеина до 100 мкмоль/л сопровождается гомоцистеинурией.

Гипергомоцистеинемия и дефекты развития центральной нервной системы эмбриона хорошо изучены и объясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой позволяет снизить их возникновение. Гипергомоцистеинемия связана с такой акушерской патологией, как привычные ранние потери беременности, раннее начало гестоза, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития. В то же время I. Маrtinelli и соавт. (2000) не нашли связи поздней гибели плода с гипергомоцистеинемией.

Полагают, что гипергомоцистеинемия может вызвать поражение эндотелия из-за нарушения окислительно-восстановительных реакций, повышения уровня свободных радикалов и снижения уровня оксида азота за счет влияния на активацию коагуляционных факторов (тканевого фактора и фактора XII) и/или ингибиторов свертывания крови.

Лечение
Достаточно насыщение фолиевой кислотой (не менее 4 мг/сут), цианкобаламином и пиридоксином.

Антитромбин 3 - это белок-антикоагулянт , дезактивирующий почти все факторы свертывания крови, в том числе и тромбин. Механизм его действия состоит в образовании комплекса с активирующим свертывание ферментом, затем этот комплекс выводится из кровотока и распадается. Основное место выработки антитромбина это клетки печени, откуда он поступает в плазму крови, также значительное количество фактора депонируется в тканях. В присутствии гепарина активность этого антикоагулянта увеличивается в несколько раз. Таким образом, антитромбин, ингибируя свертывающие факторы, препятствует избыточному образованию тромбов, т.е. способствует разжижению крови.

Одна из причин тромбозов

Нарушения гемостаза и снижение антикоагуляционных свойств крови могут быть вызваны как недостаточным содержанием антикоагулянта, так и снижением его активности при нормальной концентрации. Для дифференцировки этих двух состояний существуют два лабораторных теста:

1. Определение концентрации антитромбина 3.
2. Измерение его активности.

Эти два теста позволяют судить о том, вызвана ли повышенная склонность к тромбозам дефицитом или нефункциональностью антитромбина, либо другими причинами.

Когда назначают анализ на антитромбин 3?

• Для оценки свертывающей способности крови в целом или ее антикоагуляционных свойств в сочетании с другими коагулотестами.
• Лицам, склонным к тромбозам при невыясненных причинах.
• Наличие выявленных артериальных или венозных тромбозов, тромбоэмболические осложнения.
• Перед операционными вмешательствами.
• Во время операций, длящихся более 4-х часов.
• При шоке и сепсисе.
• Перед антикоагулянтной терапией.
• В случае малоэффективности гепаринотерапии.
• При бесплодии, привычных выкидышах, при планировании беременности, осложнении беременности.

Подготовка к анализу

Для данного вида исследования необходима плазма крови. Пациент натощак сдает кровь из вены. Делать это следует не ранее, чем через одну-две недели после приема антикоагулянтов, либо (если отменить их невозможно) в направлении должно быть указано, какой препарат и в каких дозах принимается. Для получения корректных результатов желательно исключить тяжелые физические нагрузки, не сдавать во время ОРВИ, обострении ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваниях. Женщинам лучше не проводить это исследование во время месячных.

Нормальные показатели

Нормальное содержание антитромбина в крови составляет 150 - 180 мкг/мл (микрограмм на миллилитр) . Активность АТ выражается в процентах, ее нормальные показатели должны укладываться в пределы от 70% до 128% . Кроме того, эти значения меняются в зависимости от возраста пациента. У новорожденных активность антитромбина ниже , чем у взрослых (40 - 90%) , после 6 лет она повышается (80 - 135% ) и несколько снижается после 16 лет.
Точные границы нормы в каждой лаборатории свои собственные, в зависимости от используемых тест-систем. Как правило, они указываются в бланке с результатами.

Снижение и повышение уровня АТ

Снижение количества антитромбина характерно при следующих состояниях :

• воспалительных процессах в организме;
• во время беременности в 3 триместре;
• серьезных заболеваниях печени;
• массивных тромбозах, атеросклерозе, ДВС-синдроме, сепсисе и других процессах, сопровождающихся повышенным потреблением фактора антитромбина.

Также снижение уровня АТ наблюдается при приеме эстрогенов и гепарина.

Повышение АТ может наблюдаться :при хронических воспалениях, остром гепатите, раке поджелудочной железы, холестазе.

Важная информация для выявления этиологии тромбозов

Недостаточная концентрация или активность ниже 70% указывают на то, что этот аниткоагулянт не способен полноценно выполнять свои функции и ингибировать факторы свертывания, что дает основание врачу считать эту патологию причиной тромбозов и назначить соответствующее лечение.

Регистрационный номер : П N016179/01-280308

Торговое название препарата : АНТИТРОМБИН III Человеческий

Международное непатентованное название (МНН) : антитромбин III

Лекарственная форма : лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Состав : 1 мл восстановленного раствора лиофилизата содержит:

* 1 ME антитромбина III соответствует активности антитромбина III в 1 мл свежей нормальной плазмы человека.

Описание : Рыхлая твердая масса или порошок белого или кремового цвета.

Фармакотерапевтическая группа : антикоагулянт прямой
Код ATX В01АВ02

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Антитромбин III - вирусинактивированный концентрат антитромбина III.
Антитромбин III является естественным ингибитором свертывания крови, действуя, преимущественно, путем ингибирования тромбина и активированного фактора X. При совместном применении с гепарином ингибирующее действие антитромбина III усиливается.

Показания к применению
Применение Антитромбина III показано у больных с активностью антитромбина III в плазме менее 70% (врожденный и приобретенный дефицит антитромбина) с целью профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений.
Также применение антитромбина III показано в следующих случаях:

• хирургические вмешательства, беременность и роды у больных с врожденным дефицитом антитромбина III
• отсутствие или незначительный клинический эффекте при терапии гепарином
• наличие или риск развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (например, при сочетанной травме, септических осложнениях, шоке, преэклампсии и других нарушениях, вызывающих острую коагулопатию потребления)
• наличие или риск тромбоза у больных с нефротическим синдромом или воспалительными заболеваниями мочевого пузыря
• хирургические вмешательства или кровотечения у больных с выраженной печеночной недостаточностью, особенно у пациентов, получающих концентраты факторов свертывания.

Противопоказания
Не выявлено. Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Особые указания
При производстве препаратов, изготовляемых из крови человека, нельзя полностью исключить риск возникновения заболеваний, вызванных переносом инфекционных возбудителей, в том числе неизвестного происхождения, при введении препарата. Поэтому доноры отбираются по строгим критериям, проводится исследование и отбор взятой плазмы, а также лабораторный контроль пулов плазмы (Программа безопасности плазмы). Процесс производства Антитромбин III включает специальные методы обработки, направленные на удаление и инактивацию вирусов (десятичасовое нагревание раствора при 60°С).
Для производства Антитромбин III применяется плазма только здоровых доноров, обследование которых на антитела к вирусам ВИЧ-1, ВИЧ-2, гепатита С (HCV), а также поверхностный антиген вируса гепатита В (HbsAg) дало отрицательные результаты. Уровень печеночных трансаминаз (AЛT) у доноров не превышает допустимых значений. Образцы пула плазмы кроме обычных методов исследуются также на антитела к ВИЧ, HCV и HbsAg. Кроме того проводится исследование на вирусные геномы ВИЧ, HBV, HCV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). ПЦР является высокочувствительным методом, который, в отличие от исследования на наличие антител, позволяет обнаруживать непосредственно геном вируса. В процесс производства допускаются только те образцы плазмы, в которых при ПЦР анализе не выявлено вирусных геномов.
Кроме того, согласно Программе Безопасности Плазмы проводится карантинизация каждой дозы плазмы и ретроспективный анализ, что обеспечивает полный контроль за отводом доноров.
Эффективность предпринимаемых в процессе производства мер безопасности была продемонстрирована в исследованиях с вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита А и моделями вирусов гепатитов В и С (HBV, HCV), а также безоболочечных вирусов.
Клинические исследования, проведенные в соответствии с критериями Международного Общества по Тромбозу и Гемостазу, а также фармако-эпидемиологические наблюдения по Антитромбину III не обнаружили передачи с препаратом вирусов гепатитов (HBV, HCV, или не-А не-В гепатита) и ВИЧ, хотя в то время ПЦР-тестирование препарата не проводилось. Назначать препарат беременным женщинам следует с осторожностью, после тщательной оценки возможного риска и пользы.

Способ применения и дозы
Режим дозирования Антитромбина III зависит от этиологии и выраженности дефицита антитромбина III. Поэтому перед началом терапии следует определить активность антитромбина III. Нормальные показатели активности антитромбина III в плазме человека составляют 80% - 120%, при снижении активности ниже 70% увеличивается риск развития тромбоза. Таким образом, следует так рассчитывать индивидуальные дозировки препарата, чтобы уровень антитромбина III в плазме в периоды между введением препарата был не менее 70%.
Как правило, у больных с врожденным дефицитом антитромбина III время полу жизни препарата составляет около 2.5 дней. При приобретенном дефиците антитромбина III время полужизни значительно меньше, а в случае диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) может снижаться до нескольких часов.
Длительность курса терапии вариабельна и зависит от заболевания. В целом, применение Антитромбин III может быть прекращено после нормализации лабораторных показателей и/или купирования клинических проявлений. Однако после прекращения терапии необходимо регулярно контролировать уровень антитромбина III в течение достаточно длительного времени. Для определения антитромбина III в плазме до и в процессе терапии препаратом, рекомендуется измерять активность антитромбина III, например с помощью хромогенных субстратов (амидолитическим методом).

1. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
   Доза Антитромбина III рассчитывается на основании определения активности антитромбина III в плазме больного до начала лечения и в процессе терапии каждые 4-6 часов. Начальная доза должна быть достаточной для достижения уровней в плазме, соответствующих нормальным (80%) - 120%). Дополнительные дозы необходимы, если активность антитромбина III снижается ниже 70%.
   Доза антитромбина III рассчитывается по следующей формуле: 1 ME антитромбина III/кг массы тела = увеличение уровня антитромбина III в плазме на 1%
   При применении Антитромбин III в сочетании с гепарином, следует принимать во внимание, что антикоагуляционное действие гепарина потенциируется антитромбином III (см. также "Взаимодействие с другими лекарствами" и "Предупреждения").
2. Другие заболевания с дефицитом антитромбина III
   Рекомендуемая начальная доза для взрослых больных средней массы тела 1500 ME. Поддерживающая доза вдвое меньше начальной и вводится с интервалом от 8 до 24 часов. Однако дозировка должна быть подобрана с учетом индивидуальных особенностей, что может быть определено только при регулярном измерении активности антитромбина III в плазме больного.
   Необходимая доза антитромбина III, при отсутствии признаков ДВС, рассчитывается по формуле:
   1 ME Антитромбина III/кг массы тела = увеличение уровня антитромбина III в плазме на 2%

Приготовление раствора :
После приготовления раствора Антитромбина III его необходимо незамедлительно использовать. Вскрытые флаконы нельзя хранить.

1. Подогрейте закрытый флакон с растворителем до комнатной температуры (не выше 37°С).
2. Удалите защитные крышечки с флаконов с растворителем и лиофилизированным порошком (Рис. А) и продезинфицируйте резиновые пробки на обоих флаконах.
3. В комплекте прилагается двусторонняя игла с двумя скрепленными между собой защитными колпачками. Сорвите скрепление (Рис. В) путем прокручивания и снимите один колпачок. Проткните свободным концом иглы пробку флакона с растворителем (Рис. С).
4. Удалите защитный колпачок с другого конца двусторонней иглы, не прикасаясь к самой игле.
5. Переверните флакон с растворителем и проткните пробку флакона с лиофилизированным порошком свободным концом иглы (Рис. D), введя иглу примерно на половину длины. Растворитель попадет во флакон с порошком под действием вакуума.
6. Разъедините флаконы, удалив иглу из флакона с порошком (Рис. Е). Легкое покачивание флакона ускорит растворение порошка.
7. После полного растворения порошка для осаждения пены проткните пробку флакона с полученным раствором иглой-воздуховодом (Рис. F), которая прилагается в комплекте. Затем удалите иглу-воздуховод.

Введение полученного раствора :
Удалите защитную оболочку с прилагаемой иглы с фильтром и наденьте иглу на стерильный одноразовый шприц. Наберите раствор в шприц (Рис. G).
Отсоедините иглу от шприца и медленно (максимальная скорость введения 5 мл/мин) введите раствор внутривенно через прилагаемую одноразовую иглу (или систему для трансфузий).
Если используется другой метод приготовления раствора, используйте соответствующий фильтр для предотвращения попадания нерастворенных белковых частиц или кусочков резиновой пробки (опасность микроэмболии).

Побочное действие
Как и при введении других препаратов плазмы, редко могут возникать анафилактоидные или анафилактические реакции. При возникновении таких реакций (например, лихорадка, крапивница, тошнота, рвота, удушье, анафилактический шок) необходимо прекратить введение препарата.
Слабовыраженные реакции могут быть купированы введением антигистаминных препаратов, тяжелые реакции с развитием гипотонии требуют проведения общепринятых экстренных противошоковых мероприятий.

Особые указания
У больных с геморрагическими диатезами, совместное применение антитромбина III и гепарина увеличивает риск кровотечения. Применение антитромбина III в сочетании с терапией гепарином усиливает антикоагуляционный эффект, что должно приниматься во внимание при расчете дозы гепарина. Кроме того, у больных с тромбоцитопенией следует учитывать возможность дефицита тромбоцитарного фактора 4, ведущего к нарушению нейтрализации гепарина и, соответственно, к возрастанию риска кровотечений.
Как правило, при комбинированной терапии с гепарином рекомендуется регулярно контролировать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и корректировать дозу гепарина. При совместном применении с гепарином доза последнего не должна превышать 500 ME.
У больных с врожденной недостаточностью антитромбина III следует рассматривать возможность проведения соответствующей вакцинации.

Взаимодействие с другими лекарствами

• при совместном применении гепарина и антитромбина III, действие последнего усиливается
• выраженный дефицит антитромбина III значительно снижает эффективность действия гепарина.

Форма выпуска

• флакон, содержащий 500 ME лиофилизированного антитромбина III
• флакон, содержащий 10 мл воды для инъекций

• флакон, содержащий 1000 ME лиофилизированного антитромбина III
• флакон, содержащий 20 мл воды для инъекций
• набор для приготовления раствора (расходная игла, игла с фильтром, игла-переходник, игла с воздуховодом, инфузионная система).

в картонной коробке с инструкцией по применению.

Условия хранения
Хранить при температуре от +2° до +8°С.
Примечание
Воспроизведенный раствор может храниться при комнатной температуре (не выше 25°С) не более 6 ч.
Хранить в месте, недоступном для детей.
Список Б

Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на этикетке.

Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту врача

Производитель
Бакстер АГ, А-1221 Вена, Индустриештрассе, 67 Австрия
Представительство в России:
123007 Москва, ул. Розанова, д. 10/1, 5 эт.

Антитромбин III

Антитромбин III – белок, инактивирующий факторы свертывания крови, в том числе тромбин, и предупреждающий чрезмерное образование тромбов. Количественное и качественное исследование антитромбина III в крови выполняется в рамках коагулограммы, интерпретация показателя часто производится с учетом результатов тестов на протеин C, протеин S и волчаночный антикоагулянт. Анализ на антиртомбин III необходим для диагностики и контроля терапии, в том числе гепариновой, заболеваний, сопровождающихся повышенным образованием кровяных сгустков или кровотечениями: тромбозов, ДВС-синдрома, врожденного дефицита антитромбина III, заболеваний печени, онкологических патологий. Для исследования используется венозная кровь, применяется колориметрический метод. У взрослых людей в норме показатели колеблются от 66% до 124%. Готовность результатов анализа составляет 1 рабочий день.

Антитромбин III – это гликопротеин, который синтезируется в гепатоцитах и в эндотелии сосудов. Он является основным эндогенным антикоагулянтом, то есть способствует поддержанию крови в жидком состоянии. Антитромбин III действует как ингибитор факторов свертывания плазмы: уменьшает активность тромбина, коагуляционных факторов VIIA, IXA, XA, XIA, XIIA. Этот механизм помогает предотвратить излишнее образование тромбов. Кроме этого, антитромбин III является плазменным кофактором гепарина. Когда он действует самостоятельно, инактивация тромбина происходит постепенно, по нарастающей, а при поступлении в кровь гепарина этот процесс происходит быстро. У пациентов с низким уровнем антитромбина III высок риск развития тромбозов, и гепарин практически не оказывает антикоагулянтного действия. При наследственном дефиците этого гликопротеина тромботические симптомы проявляются уже в возрасте 20-25 лет.

Материалом для исследования уровня антитромбина III является плазма, выделенная из венозной крови. Тест выполняется кинетическим колориметрическим методом с использованием автоматических (или полуавтоматических) анализаторов. Результаты находят широкое применение в гематологии, хирургии, акушерстве и гинекологии, реаниматологии. Анализ крови на антитромбин III позволяет выявить врожденную и приобретенную склонность к тромбозам, оценить эффективность терапии заболеваний этой группы, а также выявить риск геморрагических осложнений при терапии прямыми антикоагулянтами, после операций, родов, травм.

Показания

Основное показание для проведения анализа крови на антитромбин III – наследственный дефицит этого гликопротеина. Его недостаточность передается по аутосомно-доминантному типу, проявляется тяжелыми рецидивирующими тромбозами вен и артерий, инфарктом миокарда, инсультом в возрасте до 30-35 лет при гетерозиготной форме, с рождения — при гомозиготной. Приобретенный дефицит антитромбина III развивается на фоне заболеваний печени (цирроза, рака), нефротического синдрома, ДВС-синдрома, онкологического заболевания, переливаний больших объемов крови, хирургических вмешательств.

Для установления причин повышенного тромбообразования тест на антитромбин III проводится вместе с исследованием протромбина, протеинов C и S, волчаночного антикоагулянта. Основанием для назначения анализа может стать неэффективность гепариновой терапии, так как она бывает вызвана дефицитом антитромбина III (кофактора гепарина). Также исследование применяется для мониторинга свертывающей системы крови у пациентов, принимающих антикоагулянты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при длительном ограничении движений, операциях, травмах, родах.

Анализ крови на антитромбин III не показан пациентам с симптоматикой воспалительных и инфекционных заболеваний – ОРЗ, гриппа, ринита, фарингита, ревматоидного артрита, обостренного панкреатита и других. В таких случаях свертываемость крови увеличивается, уровень антитромбина III снижается, не отображая реальный показатель. Противопоказанием для забора крови является психическое и моторное возбуждение пациента, выраженная анемия, гипотония. Тест на антитромбин III высокочувствителен, но при этом он не указывает на причину дефицита этого гликопротеина. Поэтому анализ всегда проводится в комплексе с другими тестами коагулограммы, а также клиническими и инструментальными исследованиями.

Подготовка к анализу и забор материала

При исследовании антитромбина III материалом является венозная кровь. Ее забор выполняется утром, натощак. Последний прием пищи должен быть осуществлен не позднее, чем за 10–12 часов до процедуры. За 30 минут нужно отказаться от курения, физической нагрузки, избегать эмоционального напряжения. Обо всех принимаемых лекарствах необходимо предупредить врача, выдающего направление на исследование, и лаборанта. Также стоит помнить, что исказить результаты может воспалительный процесс в организме, поэтому при недомогании рекомендуется перенести процедуру на более поздний срок, до полного выздоровления.

Как правило, кровь для исследования берется из локтевой вены. Ее собирают в пробирку с цитратом натрия – антикоагулянтом, который предупреждает образование сгустков. В течение 4–6 часов материал доставляют в лабораторию, где центрифугируют для получения плазмы. Чаще всего исследование проводится кинетическим колориметрическим методом. В разведенную плазму вводят тромбин, после инкубации материал наливают на хромогенный субстрат. Анализатор измеряет абсорбцию монохромного света, проходящего сквозь кювету. Этот показатель прямо пропорционален уровню антитромбина III в образце. Готовность результатов анализа составляет не более 1 рабочего дня.

Нормальные значения

У взрослых людей в норме уровень антитромбина III в крови составляет от 66 до 124%. В период новорожденности он ниже – 58–90%, в первый год жизни – 72–134%, с года до 6 лет – 101–131%, с 6 до 11 лет – 95–134%, с 11 до 16 лет – 66–126%. Во время беременности, начиная с 13 недели, уровень антитромбина постепенно снижается, так как организм готовится к родам и возможным кровопотерям. К концу срока показатели в норме не превышают 116%. Физиологическое снижение количества антитромбина III в крови происходит у мужчин с возрастом, у женщин в период менопаузы, во время менструации возможно повышение уровня этого белка. Стоит помнить, что диапазон референсных значений у лабораторий может различаться, так как он зависит от используемой аппаратуры и реактивов. Для того чтобы получить достоверную информацию, необходимо сверить фактические результаты с нормой, указанной в бланке.

Повышение уровня

Когда уровень антитромбина III повышается, процесс свертывания крови активизируется. Причиной может стать острый гепатит, острый холестаз, рак поджелудочной железы, тяжелый острый панкреатит, трансплантация почек. Количество и активность антитромбина III повышается при дефиците витамина K, который может быть вызван закупоркой желчных путей, синдромом мальабсорбции, муковисцидозом, резекцией тонкого кишечника. Постепенное стойкое увеличение показателей происходит при длительном приеме непрямых антикоагулянтов, например, варфарина или фенилина, а также анаболических стероидов.

Снижение уровня

Причиной снижения уровня антитромбина III в крови является нарушение его образования в печени или повышенное потребление. Недостаточный синтез этого белка может быть обусловлен генетически (врожденный дефицит) или вызван тяжелыми заболеваниями печени: циррозом, печеночной недостаточностью, вирусным гепатитом, синдромом Бадда-Киари, трансплантацией органа или его частичным удалением. Снижение уровня антитромбина III в крови определяется при ДВС-синдроме, глубоком венозном тромбозе, тромбоэмболиях, сепсисе, нефротическом синдроме, гипопротеинемии, атеросклерозе, а также при больших кровопотерях в результате операций, травм, родов, прободения стенок желудочно-кишечного тракта. Временное уменьшение антитромбина III в крови происходит при введении гепарина, приеме пероральных контрацептивов.

Лечение отклонений от нормы

Антитромбин III относится к первичным антикоагулянтам, способствует поддержанию крови в жидком состоянии. Анализ на определение его уровня и активности применяется в разных областях клинической практики: там, где необходима оценка противосвертывающей системы крови. Он выполняется в рамках расширенной коагулограммы. При отклонении показателей от нормы назначением лечения чаще всего занимается гематолог, в отдельных случаях – гепатолог (гастроэнтеролог), хирург или акушер-гинеколог. Физиологические отклонения от нормы, связанные с возрастом, беременностью или менструальным циклом не требуют специальной коррекции. Для получения достоверных результатов анализа стоит исключить прием лекарственных средств, влияющих на свертываемость крови.

При повреждении тканей организм начинает комплекс мероприятий по остановке кровотечения и ограничения доступа в рану болезнетворных бактерий и инородных тел. Данные мероприятия (коагулятивный каскад) основаны на образовании на месте повреждения сгустка крови – тромба, который бы закрыл рану и остановил утечку крови из организма. Основную роль в данном процессе играет белок фибрин, который образует каркас, вокруг которого уже и происходит создание сгустка.

Скорость тромбообразования и его эффективность зависит от факторов свертывания. Их насчитывается двенадцать, и обозначаются они римскими цифрами. Каждый из факторов свертывания играет определенную роль в коагулятивном каскаде, и недостаток или избыток любого из них может привести к неправильным тромбообразованию или тромборазрушению.

Норма АТIII

Антитромбин III (АТIII) – это специфический белок, основной функций которого является контроль за работой некоторых факторов свертывания (в том числе тромбина) и предотвращение образования слишком большого количества тромбов.

Поэтому анализ на антитромбин III является маркерным показателем процесса свертывания крови и используется в клинической практике для осуществления контроля за тромбообразованием и тромборазрушением.

Для анализа на антитромбин III производится забор небольшого объема венозной крови. Стоит отметить, что перед прохождением исследования пациент должен воздержаться от курения, сильного эмоционального и физического напряжения, а также не рекомендуется принимать пищу за двенадцать часов до исследования.

Таблица 1. Норма АТIII

В отдельную группу стоит выделить нормальные показатели АТIII у женщин при беременности, так как при вынашивании ребенка система свертывания крови работает значительно интенсивней. Референсные значения для женщин при беременности в зависимости от срока представлены в таблице 2.

Таблица 2. Норма АТIII у женщин при беременности

Изменение уровня антитромбина

Антитромбин в крови может быть повышен и понижен. Антитромбин III повышен по следующим причинам:

• регулярный прием препаратов, разжижающих кровь (антикоагулянтов), таких как варфарин, гепарин;
• серьезная нехватка витамина К;
• острый вирусный гепатит;
• воспалительные процессы;
• менструация.

Стоит отметить, что если уровень антитромбина патологически повышен, то это говорит о слишком высоком риске кровотечений. Данное состояние опасно и требует лечения.

Антитромбин III может быть понижен в результате следующих заболеваний и состояний:

• запуск коагулятивного каскада, вероятный риск развития тромботических осложнений;
• последний триместр беременности;
• середина менструального цикла;
• прием пероральных контрацептивов и женских гормонов (эстрогенов).

Снижение АТIII может являться симптомов развития большого количества заболеваний. Некоторые из них:

• атеросклероз (хроническое заболевание сердечно-сосудистой системы, характеризующееся отложением холестерина на внутренних стенках сосудов);
• врожденный дефицит белка антитромбина;
• заболевания печени (гепатит, цирроз печени);
• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (серьезное нарушение системы свертывания крови из-за попадания в кровоток тромбопластических веществ);
• сепсис (воспаление при инфекционных заболеваниях);
• тромбоэмболия (отрыв тромба от места его образования и закупорка кровеносного сосуда с последующей ишемией ткани).

Стоит отметить, что врачи выделяют два вида недостатка антитромбина III в крови. Первый вид характеризуется синтезом нормального АТIII, но его уровень понижен. Для второго вида характерен синтез достаточного количества АТIII, однако, он из-за каких-либо факторов не может выполнять надлежащие функции.

Если при беременности антитромбин III значительно снижен, то это очень тревожный звонок к началу лечения. Игнорирования пониженного АТIII может привести к развитию тромбозов. По статистике, тридцать процентов пациенток при беременности погибают именно в результате развития этого заболевания. Это значит, что при любом отклонении уровня данного белка необходимо срочно обратиться за консультацией врача.

Если антитромбин III снижен, как правило, назначаются противотромботические лекарственные препараты – низкомолекулярные гепарины. Зачастую используется свежезамороженная плазма для восполнения уровня антитромбина. Стоит отметить, что самостоятельный прием лекарств без контроля знающего специалиста настоятельно не рекомендуются. Неправильные дозировки препаратов могут привести к обратному эффекту – кровь будет слишком разжижена, а время свертывания повышено, что может привести к обильным кровотечениям.

Напечатать